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La pharmacovigilance française à l’oeuvre : hormone de croissance, hépatite B...

Cas attendus/ observés, sous-notification.
mercredi 17 février 2010 par Marc Girard

Prétendre évaluer la pharmacovigilance des vaccins contre la grippe "porcine", ce serait implicitement valider la crédibilité des responsables en charge de la gestion des accidents et incidents notifiés.

Or, les responsables de la pharmacovigilance française ne sont pas crédibles.

Démonstration...

Introduction

La pharmacovigilance (que je pratique depuis près de 30 ans) étant sans doute la moins contestable de mes compétences, plusieurs correspondants se sont étonnés que, à nouveau seul contre beaucoup, je me sois jusqu’à présent abstenu de proposer au public une analyse des données de tolérance relatives aux vaccins contre la grippe porcine depuis qu’ils ont été mis sur le marché, en septembre-octobre 2009.

C’est précisément que, bon connaisseur des systèmes de pharmacovigilance et de leurs déterminants, je sais qu’ils requièrent un minimum de procédures en matière d’information, de recueil, de vérification, de saisie, d’évaluation et de publication - bref : un minimum de sérieux - : prétendre "interpréter" la pharmacovigilance de tel ou tel médicament, c’est implicitement valider toutes ces procédures - partant la crédibilité de ceux qui en ont la charge.

La crédibilité de la pharmacovigilance française

Le précédent de la vaccination contre l’hépatite B

Or, je n’ai cessé de le documenter depuis maintenant des années, les responsables de la pharmacovigilance française ne sont pas crédibles :

  • lors de la campagne de vaccination contre l’hépatite B, ils ont ignoré des mises en garde ("effet d’échelle") qui eussent dû s’imposer d’emblée à l’esprit du plus médiocre des professionnels (cf. Un précédent inquiétant, mais pas imprévisible...) ;
  • durant des années, ils ont défendu la bonne tolérance de la vaccination contre l’hépatite B sur la base d’une "enquête nationale" dont ils ne savaient même pas opérer les dénombrements élémentaires autrement qu’avec des bâtons et des croix, illustrant à cette occasion "l’âge de pierre informatique" qui règne dans l’administration sanitaire de notre pays [1] ;
  • ils ont été assez irresponsables pour valider placidement qu’une campagne de vaccination (dont les motivations étaient aussi indigentes que celles contre la grippe porcine [2]) allait permettre d’évaluer a posteriori "la sécurité d’emploi des vaccins anti-hépatite B chez les enfants et les nourrissons" (cf. Vaccination antigrippale : un second précédent inquiétant (1994-95)) - reconnaissant du même coup que les études normalement attendues pour recommander l’immunisation en pédiatrie et en néonatologie n’avaient simplement pas été faites ;
  • ils n’ont pas craint de falsifier carrément les données qui leur étaient transmises pour entretenir le mythe qu’aucune pathologie démyélinisante centrale n’avait été rapportée chez l’enfant de moins de 2 ans après vaccination contre l’hépatite B (cf. Pharmacovigilance des vaccins : la falsification à l’oeuvre.).

Le précédent de l’hormone de croissance

Mais les hauts faits de la pharmacovigilance française ne se limitent évidemment pas à ce terrible précédent de la vaccination contre l’hépatite B. Sans entrer dans le détail et pour s’en tenir à une autre affaire médiatisée, rappelons les principales contributions de la Commission nationale de pharmacovigilance au drame de l’hormone de croissance [3] :

  • en 1986, la Commission conclut doctement qu’il n’y avait pas lieu de modifier les règles d’emploi de l’hormone de croissance en France [4] ;
  • en 1988, elle s’alarme d’un risque iatrogène au cœur de toutes les inquiétudes contemporaines : celui de leucémies (sans avoir jamais pris en compte sérieusement celui du Creutzfeldt-Jacob !) : on n’entendra d’ailleurs plus parler de cette alerte pour rien ;
  • en juin 1991, elle démontre le sérieux de ses investigations en assurant que « aucun patient n’a reçu d’hormone de croissance d’origine extractive depuis 1985 » [5] ;
  • en décembre 1991, deux mois avant que n’éclate le scandale que l’on sait et alors que les observations alarmantes s’accumulaient, elle conclut que « un nouveau débat est inutile en l’absence d’éléments nouveaux ».

Une enquête nationale de 20 ans

Probablement pour la première fois, le lecteur trouvera en PJ l’intégralité des procès-verbaux des réunions que la Commission nationale de pharmacovigilance a consacrées aux problèmes de tolérance posés par les vaccins recombinants contre l’hépatite B depuis la première autorisation de mise sur le marché (1987) jusqu’à aujourd’hui. [6]

Une rhétorique pitoyable

Même au travers d’une lecture en diagonale, deux caractéristiques sautent aux yeux, dont la seconde découle de la première :

  • la parfaite similarité de la rhétorique utilisée lors de ce précédent historique [7] avec celle encore utilisée aujourd’hui à propos des vaccins anti-grippaux, avec le même recours aux mêmes poncifs (expertise des cas les plus alarmants toujours "en cours", surveillance toujours "en cours" [en comptant avec des bâtons et des croix...], promesse d’études à venir, dont la plupart ne verront même jamais le jour, rappel constant de "bénéfices" jamais évalués par la Commission mais dont l’évidence justifie n’importe quel risque, impossibilité de conclure, "signal" insuffisant...) et avec, à chaque fois, l’imparable estocade : "aucun élément nouveau" susceptible de modifier l’analyse précédente quand on chercherait en vain quelque précédent "d’analyse" digne de ce nom [8] ;
  • l’accablante indigence des "analyses" ainsi proposées, et des commentaires qu’elles inspirent :
    • en juillet 1997, le nombre de Français vaccinés étant à ce moment estimé aux alentours de 20 millions (le tiers de la population d’alors), la Commission s’avise soudain de "l’intérêt d’évaluer la sous-notification" (alors que n’ayant, jusqu’alors, fonctionné que sur des notifications - à l’exclusion de toute étude pharmaco-épidémiologique tant soit peu structurée - elle est confrontée au problème de sous-notification depuis le tout début de sa surveillance [soit 10 ans depuis la première AMM]) ;
    • l’aveu pitoyable que pour mettre en évidence un doublement du risque de sclérose en plaques (qui, dans une campagne alors présentée comme "universelle", impliquerait - excusez du peu - quelque 25 000 scléroses en plaques purement iatrogènes), il faudrait inclure pas moins de... 800 000 sujets [9] : "principe de précaution", quand tu nous tiens...
    • l’interrogation, en mai 2007 (soit 20 ans après la première AMM et alors qu’environ la moitié de la population française a été exposée à cette vaccination), de "l’état d’avancement de l’évaluation de faisabilité d’études expérimentales dans l’investigation d’un lien de causalité potentiel entre la vaccination contre le VHB et le risque de sclérose en plaques" !!!

Sans entrer, d’autre part, dans le détail technique, contentons-nous de citer cette perle (PV du 10/07/97) illustrant l’effarante incompétence de la Commission qui ne craint pas d’affirmer, à propos de la première étude cas/témoins réalisée en France, que "ces résultats non significatifs ne sont pas en faveur d’une association forte compte tenu de la puissance statistique de l’étude" : la puissance avouée de l’étude une fois publiée [10] étant de 0,30 pour mettre en évidence un doublement du risque (càd que même si le risque de complication neurologique était multiplié par deux - ce qui est considérable - l’étude avait deux chances sur trois de passer à côté...), c’est un B A BA méthodologique que la première cause de non significativité dans une étude c’est justement... le manque de puissance statistique - parfaitement avéré en l’espèce (on s’accorde à considérer comme "acceptable" une puissance statistique à partir de 0,80). Les "experts" de la Commission nationale de pharmacovigilance raisonnent tout simplement à l’envers...

Cette rhétorique lamentable de la Commission nationale de pharmacovigilance ne se retrouve pas seulement dans ses analyses actuelles des nouveaux vaccins contre la grippe porcine : j’abandonne à mes lecteurs le soin de faire un constat similaire dans d’autres dossiers, tel celui relatif à la surveillance des vaccins anti-HPV (Gardasil, Cervarix).

L’exemple des scléroses latérales amyotrophiques

On pourrait consacrer un livre entier aux insanités intellectuelles qui saturent l’ensemble des comptes rendus donnés ici en PJ. Concentrons-nous simplement sur le risque de scléroses latérales amyotrophiques (SLA) évoqué à partir du 21/05/2002 (soit... plus de dix ans après l’élargissement de la vaccination aux professionnels de santé, et 8 ans après le lancement de la campagne scolaire) : rappelons que cette maladie effroyable se solde généralement par un décès rapide (généralement en moins de 3 ans), au terme d’une épouvantable agonie impliquant notamment une paralysie progressive des muscles respiratoires. On pourrait croire que la gravité d’une telle complication (jointe, en l’espèce, à son alarmante atypie puisque les cas rapportés après vaccination se signalent par la jeunesse des sujets concernés - ce sont parfois même des enfants - pour une maladie qui, à l’état "naturel", frappe plutôt des personnes du troisième âge) justifierait un minimum de sérieux chez les responsables de la pharmacovigilance française : mais écoutez plutôt.

  • Alors donc que le nombre de SLA post-vaccinales rapportées au début de 2002 (soit 36 cas) apparaissait suffisamment alarmant pour justifier une « enquête officielle » de l’AFSSAPS (21/05/02), il faut comprendre un an plus tard (mise à jour du 15/05/03) que l’incidence annuelle maximale des notifications (…) reste toujours "inférieure" à l’incidence annuelle de la SLA estimée entre 2 et 4/100 000.
  • « Néanmoins, le CRPV de Strasbourg suggère l’analyse approfondie de la seule population de patients de moins de 40 ans sur la base de critères génétiques (…) à la recherche d’éventuels facteurs de risque ».
  • Moyennant quoi, le bilan suivant (27/09/05) se contente d’évaluer à 53 le nombre total de cas rapportés et de soutenir que rien ne permet « de conclure à l’existence d’un signal susceptible d’associer la vaccination contre l’hépatite B et la survenue de SLA ».

Sur la base de ces citations, on peut donc reconstituer les faits suivants :

  1. en mai 2002, la Commission nationale de pharmacovigilance a promis une « enquête officielle » sur le risque de SLA suivant une vaccination contre l’hépatite B ;
  2. bien qu’aucun compte rendu sérieux de cette « enquête officielle » n’ait jamais été diffusé, un projet d’étude « génétique » s’y est substitué, sans que l’on sache sur la base de quel raisonnement épidémiologique il a été décidé de la limiter aux sujets de moins de 40 ans ;
  3. moyennant quoi, aucune étude génétique n’a jamais été menée et la Commission nationale, qui considérait un total de 36 cas comme suffisamment intriguant pour justifier une « enquête officielle », cesse purement et simplement de s’intéresser au problème quand il apparaît, trois ans plus tard, que le nombre total de cas est passé à 53.

Il apparaît donc :

  • qu’aucune des études promises n’a été effectuée ;
  • que l’argument d’un signal « insuffisant » pour justifier cette inertie est d’autant plus indigent que :
    • la Commission se garde bien de spécifier le niveau à partir duquel ce signal serait "suffisant" ;
    • elle n’explique pas pourquoi, par rapport au niveau de 2002 (n = 36) jugé suffisant pour motiver une enquête officielle, une augmentation de +47% (n = 53) justifie soudain de ne plus s’intéresser au problème ;
    • elle ignore superbement le travail d’un de ses anciens vice-présidents et toujours principal responsable, à ce moment, des études épidémiologiques consacrées aux vaccins contre l’hépatite B qui évalue à un maximum trois cas (soit 18 fois moins qu’en l’espèce) le nombre de notifications à partir duquel, en pharmacovigilance, il n’est plus permis d’évoquer une simple coïncidence [11] ;
    • elle ignore également l’article non moins volontariste cosigné vers la même époque par la responsable de la pharmacovigilance de GenHevac chez Pasteur Mérieux et qui soutient textuellement : "Cependant, la certitude causale est l’exception. Lorsqu’un événement indésirable survient répétitivement sous une forme grave, il est hautement recommandable de ne pas perdre du temps dans des investigations sans intérêt ou sans fin. Il peut donc arriver qu’un médicament soit retiré sur la base d’une forte suspicion davantage que d’une certitude. Cependant, ce peut être la conduite la plus prudente en une telle occurrence" [12]

On aurait pu penser, sans doute, d’une part que 53 cas dépassent largement la limite « maximum » de 3 cas posée par l’ancien vice-président de la Commission nationale de pharmacovigilance et d’autre part que 53 cas d’une maladie aussi grave chez des sujets aussi inhabituellement jeunes correspondaient effectivement à la notion d’une survenue « répétitive sous une forme grave »…

Mais non, apparemment.

La prise en compte de la sous-notification

Globalement, l’indigence du motif répétitivement invoqué par la Commission pour ne pas tenir ses engagements d’investigation saute aux yeux du moins initié : compte tenu de la sous-notification, il est parfaitement attendu que le nombre de cas notifiés avec n’importe quelle complication médicamenteuse, si avérée soit-elle, soit nettement inférieur au nombre de cas spontanément « attendus ».

Sur ce regroupement de procès-verbaux tous consacrés au seul problème de la vaccination contre l’hépatite B, il est possible de reconstituer le "raisonnement" [13] des "experts" de la Commission à propos de la sous-notification - dont on répète qu’elle est là première et la plus incontournable des limites rencontrées dès lors qu’on prétend s’occuper de pharmacovigilance.

  • On l’a dit : la Commission nationale de pharmacovigilance met dix ans pour s’aviser de "l’intérêt d’évaluer la sous-notification" de spécialités vaccinales dont la première a reçu l’AMM depuis 1987 ;
  • Elle justifie ensuite sa placidité au motif que le nombre de cas notifiés ne dépasse pas le nombre de cas attendus, alors que - compte tenu d’une sous-notification d’autant plus massive que les complications considérées sont généralement tardives et que l’administration sanitaire fait tout pour ridiculiser les rares médecins qui auraient l’idée de rapporter des complications après vaccination -, même une fréquence de complications vaccinales élevée se solderait toujours par un nombre de notifications très inférieur au nombre de cas spontanément attendus ("bruit de fond") ;
  • A partir de février 2000, cependant, au travers d’une rhétorique filandreuse mais dont la signification va de soi pour n’importe quel spécialiste, elle admet à mots couverts que nonobstant tous les efforts des autorités sanitaires pour stimuler la sous-notification, le nombre de cas de sclérose en plaques notifiés est peu ou prou comparable à celui des cas attendus : compte tenu de ce qui vient d’être dit, semblable situation signe un drame de santé publique considérable et, à ma connaissance, sans précédent.
  • Elle s’abstient ensuite de reconnaître explicitement, dans ses procès verbaux ultérieurs, ce que ses experts vont néanmoins publier dans la presse internationale, à savoir que, cette fois, le nombre de cas notifiés a bel et bien dépassé le nombre de cas attendus [14] !
  • Nonobstant cette situation proprement cauchemardesque, la Commission s’abstient d’entreprendre les études épidémiologiques correctes dont l’inutilité a toujours été justifiée par le constat d’une situation exactement inverse (nombre de cas notifiés "inférieur" au nombre de cas "attendus") ; elle va même jusqu’à affirmer (21/05/2002) que toutes les conditions sont réunies pour clore l’essentiel de l’enquête de pharmacovigilance - qui ne correspond, normalement, qu’à une mesure provisoire d’évaluation en cas de simple alerte...

Pour finir, on relèvera la sidérante apathie des autorités sanitaires devant le répugnant cynisme des fabricants qui - 20 ans après l’introduction sur le marché de leur spécialité - refusent toujours de participer à toute investigation au motif que "les signaux d’alerte sont trop insuffisants (sic) pour justifier leur implication dans ces programmes de recherche", alors que :

  • ces vaccins, on l’a dit, ont causé "l’une des plus grandes séries d’effets indésirables recueillis par la pharmacovigilance depuis sa naissance en 1974" [15] ;
  • le nombre de scléroses en plaques notifiées chez les gens vaccinés dépasse le nombre de cas normalement attendus : situation proprement vertigineuse compte tenu du fait que, surtout en France et encore plus sur ce type d’affaire, on considère généralement qu’en cas de complication iatrogène, la proportion de celles qui sont effectivement notifiées ne dépasse pas 1% de celles qui sont effectivement survenues (et qu’elle peut être bien moindre).

Sur la base de ce précédent, il revient aux fabricants concernés de préciser aux citoyens les signaux iatrogènes que, eux, considèreraient comme "assez suffisants" (!) pour justifier qu’ils y consacrent un minimum d’attention.

Rappelons que c’est à ces fabricants aussi obsessionnellement scrupuleux que l’Agence européenne a confié le soin de collecter les données d’efficacité et de tolérance requises pour évaluer correctement le rapport bénéfice/risque de vaccins antigrippaux, lesquels qui ont bénéficié d’une AMM bâclée au motif des "circonstances exceptionnelles" représentées par une épidémie grippale qui a fait environ 30 fois moins de victimes qu’une grippe saisonnière dont personne n’aurait parlé (cf. Grippe porcine : je vaccine mes enfants ? et La grippe porcine en moins de 100 questions)...

Conclusion

A l’évidence, la compétence de ces gens est à tout le moins problématique.

Mais il n’y a pas que ce problème de compétence.

Car ils illustrent parfaitement le propos de mon livre (p. 82) :

Ainsi prise au piège de sa précipitation brouillonne, l’administration – puissamment secondée par ses « experts », à moins que ce ne soit l’inverse – s’enferre dans d’inextricables contradictions à chaque fois qu’elle tente de justifier l’injustifiable. « Docteur Girard, me disait fréquemment un juge d’instruction, rappelez-vous qu’il n’existe pas de sanction pénale pour la connerie humaine » : je n’ai pas compétence juridique pour en décider, mais ce que l’expérience m’a enseigné, c’est que quand « la connerie humaine » a frappé, elle est ensuite prête à toutes les mystifications et mensonges pour se tirer d’affaire – et je serais franchement étonné qu’il n’existe pas de sanction pénale pour ça…

[1] M.Girard. Alertes grippales (...) p. 186

[2] M.Girard. op. cit. p. 170

[3] Rapport IGAS 1992, p. 164

[4] A ce moment, et au contraire des USA ou du Royaume-Uni, la pratique française repose encore sur l’hormone d’origine extractive - et de quelle "origine" en l’espèce !

[5] En fait, l’hormone d’origine extractive avait assuré l’essentiel de l’approvisionnement français jusqu’à la fin de 1988

[6] La toute première réunion est datée du 15/12/1994, mais elle n’a pas donné lieu à la publication d’un procès-verbal.

[7] "une des plus grandes séries d’effets indésirables recueillis par la pharmacovigilance depuis sa naissance en 1974" (Rapport Dartigues, 15/02/2002).

[8] C’est exactement la stratégie actuelle de la Commission avec les vaccins contre la grippe porcine, dont chaque analyse conclut immanquablement que le rapport bénéfice/risque resterait "inchangé" alors qu’il suffit de se reporter aux documents publics de l’Agence européenne pour voir que l’autorisation de mise sur le marché a été délivrée en l’absence de données suffisantes d’efficacité et de tolérance, de telle sorte que l’évaluation de ce rapport bénéfice/risque a été reportée à plus tard et déléguée, justement, aux instances de la pharmacovigilance.

[9] Rappelons que les études sur les vaccins contre la grippe porcine n’ont inclus, au maximum, que quelques milliers de personnes, suivies sur une durée dérisoire.

[10] Touzé E et coll. [The first episode of central nervous system demyelinization and hepatitis B virus vaccination]. Rev Neurol (Paris) 2000 ; 156(3):242-6.

[11] Begaud B et coll. False-positives in spontaneous reporting : should we worry about them ? Br J Clin Pharmacol 1994 ; 38(5):401-4.

[12] Auriche M, Loupi E. Does proof of causality ever exist in pharmacovigilance ? Drug Saf 1993 ; 9:230-5.

[13] On n’ose écrire "la mystification" car - on y a suffisamment insisté dans nos écrits précédents et la chose ressort assez crûment des documents présentés ici -, il est toujours extrêmement difficile de faire la part entre l’incompétence d’une part, la tromperie plus ou moins d’autre part (cf. la conclusion du présent article).

[14] Fourrier A, Begaud B, Alperovitch A et al. Hepatitis B vaccine and first episodes of central nervous system demyelinating disorders : a comparison between reported and expected number of cases. Br J Clin Pharmacol 2001 ; 51(5):489-90.

[15] Euphémisme mensonger là encore : il s’agit - et de loin - de la plus grande série d’effets indésirables jamais recueillie par la pharmacovigilance française, et je mets l’administration sanitaire au défi de me contredire chiffres en main sur ce point.


Documents joints

PV HBV

16 février 2010
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7.3 Mo

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